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近年來，作為率先獲批上市的癌癥免疫療法，PD-（L）1檢查點抑制劑引領了癌癥治療的變革。因此，PD-（L）1也成為國內外最熱門的創新賽道。

據IQVIA數據，截至2023年3月底，中國市場已有16個PD-(L)1產品獲批上市，其中PD-1獲批上市10款（8款國產，2款進口）。同時，國內還有上百企業涉足PD-1研發。

作為行業公認的“內卷之王”，PD-1賽道任何風吹草動都備受關注。近日，國產企業PD-1產品上市申請首次遭國家藥監局拒批。根據國家藥監局政務服務門戶官網信息顯示，嘉和生物的PD-1產品杰諾單抗注射液（GB226）出現在《2023年06月09日藥品通知件待領取信息發布》名單中，因為沒有藥品批準文號，意味著其未能獲得國家藥監局批準，這也是國內至今首個被拒批的國產PD-1。隨后6月12日，嘉和生物在港交所發布公告確認了這一消息，并強調公司預計其他臨床試驗或公司其他候選藥物的開發進展將不會受到影響。

(資料圖片僅供參考)

嘉和生物方面在接受21世紀經濟報道采訪時表示，GB226是全球范圍內第一個以復發/轉移外周T細胞淋巴瘤為適應癥申請的PD-1產品。外周T細胞淋巴瘤（PTCL）包括超過20種亞型，其中最常見的有NK/T細胞亞型、非特指型（NOS）、漸變大T細胞亞型等。各亞型發病機制非常復雜，部分亞型發病機制尚不明確。目前全球沒有PD-1產品被批準用于PTCL的治療。所以國家藥審中心對于相關適應癥產品的審評更為謹慎。

“鑒于市場‘內卷’嚴重，我們從去年開始，在核算現金流預期的時候，已經把PD-1的部分剝離出去了。從2022年開始，嘉和生物的核心產品就轉變為GB491（CDK4/6）和GB261（CD3/CD20）雙抗、GB263T（EGFR/cMET/cMET）三抗。”嘉和生物方面說，當前這三款核心產品的進展都非常順利。

截至6月13日午間收盤，嘉和生物跌0.56%，報1.77港元，市值8.96億港元。“市值的部分，是去年已經擠壓掉的，而此次PD-1拒批，對于我們的業務、現金流，都沒有影響。” 在談及目前的市值情況時，嘉和生物方面說。

此次拒批事件，或將成為國內PD-1市場的分水嶺，將對眾多仍處于臨床研究階段的布局者帶來深遠影響。與此同時，國產PD-1闖關FDA今年有望迎突破，日前FDA已經完成對君實生物特瑞普利單抗中國生產基地的許可前檢查。

賽道“內卷”加劇

PD-1市場“內卷”是公認的嚴峻,而從目前各家藥企公布的PD-1業績表現來看，競爭白熱化更是被表現的淋漓盡致。

在國產PD-1布局企業中，百濟神州保持相對穩定的增長態勢。根據財報，2022年，百濟神州自研產品抗PD-1抗體百澤安（替雷利珠單抗）實現了強勁增長，百澤安在中國的銷售額達到28.59億元，美股財報顯示，同比增幅達66%。

全球化布局方面，百澤安已在全球8個國家或地區遞交新藥上市申請，包括美國、歐盟、英國、瑞士、澳大利亞、新西蘭、韓國、巴西等，申報適應癥包括食管鱗癌（ESCC）、非小細胞肺癌（NSCLC）等多個重要領域。其中，FDA正在審評的百澤安用于二線治療ESCC的新藥上市申請備受市場關注。財報顯示，百濟神州將攜手諾華，盡早推動相關現場核查工作，預計FDA將于今年內做出審評決議。這也意味著，百澤安有望實現PD-1領域國際化“零的突破”。

作為百澤安最大的競爭對手，恒瑞醫藥盡管并未公布PD-1卡瑞麗珠單抗的具體業績銷售情況，但在財報中，恒瑞醫藥披露，2022年公司創新藥銷售金額為81.16億元。也有業內人士分析認為，2021年，在100張床位的規模以上醫院，卡瑞麗珠單抗的采購數量合計為44.27萬瓶，按照2928元/瓶的價格計算，銷售金額約13億。2022年，在同等統計口徑下，卡瑞麗珠單抗的采購數量為46.74萬瓶，增長幅度僅僅為5.6%，這也意味著昔日國內市場PD-1銷售金額第一的鐵王座已經拱手讓人。

至于信達生物的信迪利單抗，通過其合作伙伴禮來的年報可以發現，2022年信迪利單抗銷售收入有所下滑，實現2.93億美元的營收，同比下降30%，在2021年該產品就實現了4億美元的收入。而這款產品，2022年因為 “出海”受阻備受市場關注。

同樣在大力推動“出海”的國產首個上市的PD-1單抗特瑞普利單抗的業績表現則較為可觀。根據君實生物財報，2022年，君實生物實現營收14.53億元。其中，核心產品特瑞普利單抗(拓益)在國內市場實現銷售收入7.36億元，同比增長78.77%。隨著商業化能力提升，銷售邁入正向循環。

在“出海”進展方面，君實生物在今年3月底也宣布與康聯達生技（Rxilient Biotech）聯合設立合資公司在東南亞地區9個國家，包括泰國、文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓、越南，對抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗進行合作開發和商業化。這是繼北美、中東、北非后，特瑞普利單抗達成的又一項“出海”里程碑，其海外業務已累計拓展至超過30個國家。

而在適應癥拓展方面，國家藥品監督管理局已受理君實生物自主研發的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗聯合化療圍手術期治療并本品單藥作為輔助治療后鞏固治療，用于可切除III期非小細胞肺癌的治療的新適應癥上市申請，成為特瑞普利單抗在中國遞交的第七項上市申請。

有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道表示，由于國內外PD-1/PD-L1單抗的市場規模仍在逐年擴大，大部分企業已經完成了商業化團隊結構調整及優化，加強進行市場滲透率。后續，從競爭方向來看，得適應癥者得天下，這也可以解釋為何目前各家都在加速推動適應癥的拓展。

“從最初十幾萬美元的年治療費用到如今經醫保報銷后的‘萬元時代’，PD-1/L1已陷入‘內卷’，企業要想獲得一席之地必須向差異化的方向發展。”上述分析師說。

“內卷”破局在路上

國產PD-1的競爭格局已經從曾經的國產“四小龍”發展到了如今10款獲批產品的混戰。PD-1無疑已成為“卷王”品種。

而從目前的市場情況來看，嘉和生物的退出不失為明智之舉。早在2020年，杰諾單抗就向國家藥監局遞交了上市申請，于同年7月獲得國家藥監局受理，且被納入擬優先審評，申請上市適應癥為用于治療復發性/難治性外周T細胞淋巴瘤，但歷時近三年，最終還是被拒批。

在這款產品上市申請被拒背后是諸多在排隊等上市的現實。根據IQVIA數據，蓬勃的商業前景引來眾多公司競相參與其中，從而導致PD-1/L1市場競爭愈發激烈、研發日益扎堆。目前，全球研究PD-1/PD-L1抑制劑的臨床試驗已突破5600項，免疫療法的前景錯綜復雜，這讓監管機構和支付方都感到擔憂。

另據IQVIA數據，截至2023年3月底，國內已有16個PD-(L)1產品獲批上市，其中，恒瑞醫藥自主研發的人源化抗PD-L1單克隆抗體阿得貝利單抗在2023年初獲批上市，成為國內第五個獲批上市的PD-L1抑制劑。另外還有5個產品正在申請上市，例如，石藥集團的SG001和正大天晴的TQB2450，預計將在明年初陸續獲批上市。同時，已上市的16個PD-1/L1產品中，有8個產品正在申請更多的新適應癥。

針對這一現象，有藥企高管對21世紀經濟報道表示，這樣的同質化，所造成的影響已經顯現：國內企業大量低水平重復建設、創新賽道擁擠，導致要素價格大幅上漲，大量浪費社會資源；資本泡沫嚴重、非理性追捧，使得大批Biotech公司被裹挾在行業大潮之中，缺乏對公司發展戰略、如何提升核心競爭力的深度思考，最終結果是藥企和資本均無法獲得預期的回報。

“PD-1產品市場內卷情況較為嚴重，不過PD-1產品在不同的瘤種上的適應癥獲批進展情況不盡相同，差異化也較大。作為一家國際化的生物醫藥企業，需要對整條價值鏈的能力進行評估、構建。歐美市場的新藥研發體系、監管要求、臨床資源及后續商業化模式，以及在歐美市場持續融資，對絕大部分的國內企業而言都是相對新的課題。”上述藥企高管說。

IQVIA方面也分析指出，激烈的競爭態勢和創新浪潮為未來的PD-1/PD-L1市場帶來了巨大挑戰，但創新者仍可考慮下述四點因素，抓住有價值的機會。但只要以恰當的戰略和開放的心態擁抱合作，創新者仍能在新型PD-1/PD-L1療法中獲得成功。具體可以從以下四個層面出發：

一是，差異化。瞄準目前PD-1/PD-L1療法未能滿足的患者群體的需求；同類最佳的療效和安全性；空白領域（如冷腫瘤）首創，并成為新的治療標準。

二是，精準性。生物標志物帶來的精準性將在宣導有針對性和差異化的PD-1/PD-L1藥物價值主張時發揮關鍵作用；將生物標志物納入新型PD-1/PD-L1療法的共同開發中至關重要。三是，可選擇性。PD-1/PD-L1資產的真正價值在于提供開發的靈活性，即成為新型聯合療法的一部分，從而創造差異性，而不在于其本身作為單一療法的商業潛力；避免過度依賴第三方進行聯合開發

四是，合作關系。建立戰略伙伴關系網絡對PD-1/PD-L1的成功至關重要，一方面，與其他腫瘤公司進行聯合治療；另一方面，診斷機構與生物標志物之間存在相互依賴關系。

盡管PD-1/L1市場內卷形勢嚴峻，但這并不妨礙這依舊是最具活力的細分市場之一。IQVIA數據指出，過去五年，其表現明顯優于全球抗腫瘤藥市場，5年復合增長率為45%，是抗腫瘤藥整體增長率的3倍，按廠商出廠價計算，2021年全球市場規模達360億美元。隨著PD-1/PD-L1市場的成熟，未來增長預計將放緩至15%（5年復合增長率），預測到2025年，這一領域的全球銷售額將達到580億美元。后續，誰能奪得更多市場份額，仍需時間驗證。